Nina Notman, wetenschapsjournalist uit de VS schrijft over de internationale erkenning die Cuba’s BioFarma-industrie geniet bij vooraanstaande wetenschappersJohn F Kennedy stelde in 1962 een officieel embargo in op alle handel tussen de VS en Cuba. Die blokkade is nog steeds van kracht en heeft ook gevolgen voor de handel van Cuba met de meeste andere landen. Hoewel de gevolgen ervan voor de Cubanen wijdverbreid zijn, heeft het land voor sommige uitdagingen met zeer weinig middelen grote dingen weten te bereiken. De medische diensten op ‘Cuba’ zijn eigenlijk fantastisch’, legt Graham Richards uit, een hoogleraar chemie aan de universiteit van Oxford in het Verenigd Koninkrijk. Richards werkt samen met onderzoekers aan de Universiteit van Havana en heeft Cuba een aantal keren bezocht.
Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zijn de gezondheidsindicatoren van Cuba vergelijkbaar met die van hoogontwikkelde landen. Het gratis onderwijs heeft bijna drie keer zo veel artsen opgeleverd als in de VS en het Verenigd Koninkrijk (7,5 per 1000 inwoners). En het grootste deel van de medische apparatuur en medicijnen die in Cuba worden gebruikt, zijn ontwikkeld en geproduceerd in het land zelf.
O&O (onderzoek en ontwikkeling) in opdracht van de overheidNa de revolutie werden in 1960 alle farmaceutische bedrijven in Cuba, zowel buitenlandse als binnenlandse, genationaliseerd toen de regering eigendommen, land en activa van bedrijven en rijke individuen onteigende. Dat resulteerde in de oprichting van een staats geleid farmabedrijf. Dat heeft een aantal transformaties ondergaan sindsdien. Meest recent in 2012 werd BioCubaFarma opgericht als overkoepelend agentschap dat toezicht houdt op de 31 farmaceutische en biotechnologische onderzoeks- , ontwikkelings- en productiefaciliteiten. Volgens de WHO telde BioCubaFarma in 2013 meer dan 21.000 werknemers, waaronder 6158 afgestudeerden (270 met een doctoraat en meer dan 1000 met een masterdiploma).
In het begin van de jaren tachtig, nadat was ontdekt dat interferoneiwitten mogelijkheden boden voor de behandeling van kanker en andere ziekten, koos de Cubaanse regering ervoor om fors te investeren in biotechnologie, die zich inmiddels heeft terugverdiend in innovatieve geneesmiddelen en vaccins”, verklaart Nassim Assefi, voormalig directeur van Medicc, een NGO die zich inzet voor gezondheidssamenwerking tussen de VS en Cuba. Op dit moment zijn 569 van de 857 geneesmiddelen op de Cubaanse lijst van geneesmiddelen goedgekeurd voor gebruik in de nationale gezondheidszorg, in Cuba geproduceerd. Het importeert de overige geneesmiddelen uit Latijns-Amerika, Europa en Azië.
Cuba exporteert ook medicijnen. In 2015 werden Cubaanse biotechnologische producten geëxporteerd naar 49 landen en waren er een half dozijn producten in 30 klinische studies in 18 landen. De medicijnen die Cuba produceert, worden eerst gemaakt om in de nationale behoeften te voorzien en vervolgens geregistreerd en internationaal op de markt gebracht,” legt Assefi uit.
De parels in de kroon van BioCubaFarma zijn een cluster van biotechnologische instituten gericht op de ontwikkeling van vaccins en antilichamen. Deze instituten zijn echt heel, heel goed,’ legt Richards uit. En het is geen toeval dat vaccins iets zijn waar Cuba in uitblinkt. Vaccins zijn meestal eiwitten met suikers aan de buitenkant en iets wat Cuba in overvloed heeft is suiker,” legt Richards uit. De Cubanen zijn ongelofelijk goed geworden in het synthetiseren van deze tamelijk gecompliceerde suikers en zijn nu misschien wel de beste suikerchemici ter wereld.
In tegenstelling tot andere landen waar commerciële belangen bepalen welke ziektes men aanpakt, worden in Cuba producten ontwikkeld uitsluitend in functie van de landelijke gezondheidsbehoeften. De biotechnologische sector van het land kende in 1981 zijn eerste voorproefje van succes, met de succesvolle isolatie van grote hoeveelheden menselijke leukocyten interferon alfa die nu worden gebruikt voor de behandeling van verschillende kankers en virale infecties. Andere vroege resultaten zijn het eerste meningitis B-vaccin ter wereld, een hepatitis B-vaccin en, een andere wereldwijde primeur: een hemofilusgriepvaccin van het type B op basis van synthetische antigenen. Het was met het succes van dit vroege werk dat Cuba voor het eerst naam maakte als een vaccinproducent van wereldklasse, maar er volgden nog veel meer – exporteerbare – innovatieve biotechnologische producten.
LongkankervaccinHet meest recente vaccin dat krantenkoppen haalt buiten Cuba is CimaVax-EGF, een vaccin voor de behandeling van kanker – in het bijzonder niet-kleincellige longcarcinoom (NSCLC). CimaVax-EGF is ontwikkeld door het Centrum voor Moleculaire Immunologie (CIM) – een van de BioCubaFarma-instituten.
Cuba heeft een enorme tabaksindustrie – sigaren zijn de bekendste export van het land – en de bevolking van het land heeft veel gevallen van longkanker, een ziekte met lage overlevingskansen. Ongeveer 30 jaar geleden is in Cuba prioriteit gegeven aan het identificeren van een behandeling voor NSCLC. CimaVax-EGF’s werkzame stof en zijn werkingsmechanisme werden in het begin van de jaren negentig ontdekt”, legt de CimaVax-EGF-productmanager Gustavo Gonzalez Ruiz uit. Na 25 jaar experimenteren werd het in 2008 goedgekeurd in Cuba. En hoewel vaccins typisch een preventieve maatregel zijn, werd CimaVax-EGF ontwikkeld als een behandeling voor patiënten die reeds longkanker hebben, om de groei van de kankercellen te controleren.
CimaVax-EGF is een hybride eiwit dat bestaat uit het menselijke eiwit epidermale groeifactor (EGF) en stukjes eiwit van de meningitisbacterie, om het immuunsysteem te stimuleren. In ons lichaam hecht EGF zich aan een receptoreiwit aan de oppervlakte van cellen en signaleert hen te groeien en zich te verdelen. Sommige vormen van kanker zorgen ervoor dat het lichaam meer EFG produceert dan normaal, waardoor cellen sneller groeien en zich sneller verdelen dan ze zouden moeten. Het is aangetoond dat CimaVax-EGF het lichaam stimuleert om meer natuurlijke antilichamen tegen het EFG te produceren. Deze antilichamen binden zich vervolgens aan het extra EFG dat door de kankercellen wordt geproduceerd, waardoor verdere groei van de kankercellen wordt voorkomen. De fase III klinische studie van CimaVax-EGF werd gepubliceerd in 2016. Bijna 250 patiënten met gevorderde NSCLC die het vaccin ontvingen overleefden gemiddeld meer dan een jaar na vaccinatie, vergeleken met iets meer dan negen maanden voor de controlegroep.
CimaVax-EGF wordt niet alleen op grote schaal gebruikt in Cuba, maar ook in een handvol Zuid-Amerikaanse landen. Om zijn bereik te verbreden, heeft de CIM twee lopende internationale samenwerkingen waardoor het vaccin in een aantal andere landen met inbegrip van Europa en – misschien verrassend – de V.
S. wordt uitgeprobeerd.
De eerste van deze samenwerkingen is met het Maleisische Bioven. Castro bracht in 2002 een officieel bezoek aan Maleisië en had een ontmoeting met de minister-president om het gebruik van Cuba’s biotechnologische innovaties in Azië te bespreken, vertelt Erik D’Hondt, Chief Scientific Officer van Bioven. Bioven werd vervolgens opgericht en kreeg de rechten voor Zuidoost-Azië. Deze rechten zijn nu uitgebreid naar andere regio’s.
Bioven test momenteel CimaVax-EGF in 12 landen in Europa en Azië. Dankzij de Cubaanse proefgegevens was het niet nodig om de CimaVax-EGF-proeven van Bioven opnieuw vanaf nul te starten. Na het zien van de tussentijdse analyse van de Fase III studie die CIM in Cuba deed, besloten we te starten met een Fase III studie’, zegt D’Hondt.
Interessant is echter dat Bioven CimaVax-EGF in een andere fase van het behandelproces wil gebruiken dan de Cubaanse artsen. In Cuba wordt CimaVax-EGF gebruikt als tweedelijns therapie na eerstelijns chemotherapie op basis van platina”, legt CIM’s Gonzalez Ruiz uit. Ongeveer een maand na de voltooiing van de eerstelijnschemotherapie krijgen de patiënten nog een lage dosis van het chemotherapeutische middel, gevolgd door een CimaVax-EGF-vaccin. Het vaccin wordt dan om de twee weken gedurende vier doses gestimuleerd en vervolgens maandelijks gebruikt.
In de studies van Bioven wordt CimaVax-EGF onderzocht als een eerstelijnsbehandeling met twee immunisaties vóór de chemotherapie. D’Hondt gelooft dat het geven van het vaccin voordien een grotere immuunrespons zal teweeg brengen. Voorafgaand aan chemotherapie zijn de immuun cellen competent en actief, terwijl na chemotherapie de meeste immuun cellen vernietigd of ernstig beschadigd zijn’, legt hij uit. Na chemotherapie worden vervolgens om de twee maanden onderhoudsvaccinaties gegeven tot de klinische terugval of de dood van de patiënt. Een tussentijdse analyse van deze proeven is gepland voor begin 2019.
Succes tot in de VSBioven onderzoekt ook de mogelijkheden van het gebruik van CimaVax-EGF als combinatiebehandeling voor andere ziekten. En het werkt ook aan uitbreiding van hun huidige CimaVax-EGF klinische studies naar de VS. We hebben goedkeuring van de FDA [Food and Drug Administration] voor het toevoegen aan het onderzoek van centra in de VS, maar de kans dat we de Office of Foreign Assets Control-licentie krijgen die vereist is voor het importeren van het product in de VS, is laag onder de huidige regering,” zegt D’Hondt.
Het bedrijf verkreeg zijn FDA goedkeuring onder het beleid Obama. De samenwerking is nu zeer kwetsbaar, omdat President Trump zijn beleid ten opzichte van Cuba niet heeft verduidelijkt en de opening kan omkeren,” verklaart Medicc’s Assefi. Maar hoewel Bioven nog niet de vereiste toestemmingen heeft verkregen, gaan sommige tests nog steeds door. Roswell Park Cancer Institute in Buffalo, New York, voert sinds januari 2017 het Fase I-deel uit van een Fase I/II klinische studie van CimaVax-EGF. Hier wordt het gebruikt als tweedelijnsbehandeling tegen NSCLC in combinatie met het geneesmiddel Opdivo (nivolumab).
In 2011 hebben de CIM-wetenschappers enkele immunologen en wetenschappers uit Roswell benaderd om te praten over een samenwerking om hun kankervaccin te bestuderen”, legt Grace Dy uit, hoofdonderzoeker van de door Roswell geleide klinische studie. Als onderdeel van de procedure om het middel hier voor studie te kunnen krijgen, moesten we een speciale vergunning krijgen van het Office of Foreign Assets Control, en dat lukte rond 2013 een voorwaarde voor het kunnen ontwerpen van een klinische studie. Deze licentie geeft Roswell toestemming om de vaccins voor hun proeven uit Cuba te importeren.
We hebben ervoor gekozen om CimaVax-EGF te testen met Opdivo vanwege de potentiële synergetische interactie tussen deze twee agentia,” legt Dy uit. Kanker is in staat om de T-cellen van het lichaam te verwarren, waardoor de natuurlijke immuunrespons wordt omgeschakeld op vreemde cellen zoals kankercellen. Checkpoint remmers of modulatoren, zoals Opdivo, hebben bewezen in staat te zijn om de remmen op T cellen door kanker te verwijderen en hen in staat te stellen om opnieuw te jagen en kankercellen te vernietigen. Zo, konden de inhibitors van het controlepunt potentieel met CimaVax werken -EGF om een grotere verhoging van het immune systeem van het lichaam en kanker te geven die mogelijkheden.
Roswell heeft ook plannen om het gebruik van CimaVax-EGF voor andere kankers te onderzoeken. Het aanvankelijke pad was longkanker, aangezien deze kanker verantwoordelijk is voor de hoogste kanker-gerelateerde mortaliteit in de VS (meer dan prostaat-, borst-, dikke darmkanker gecombineerd). De volgende stappen zullen zijn om het vaccin in andere kanker te testen die ook ontwikkelen via het EFG-traject: hoofd-nekkanker en colorectale kanker.
Roswell onderzoekt ook andere producten die zijn ontwikkeld door Cuba’s CIM. De Cubanen hebben een zeer innovatieve en interessante pijplijn van vaccins en antilichamen waar we naar kijken voor toekomstige tests”, legt Dy uit.
Wonden genezenEen andere zeer exporteerbare Cubaanse biotechnologische innovatie is Heberprot-P, een injectie die EGF levert om wondgenezing te ondersteunen. Het wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van diabetische voetzweren, die ongeveer 10% van de diabetespatiënten in hun leven treffen. Mensen met diabetes hebben lagere dan normale concentraties van EGF in hun weefsels, wat de wondgenezing belemmert en betekent dat zweren geïnfecteerd kunnen raken, wat uiteindelijk kan leiden tot voetamputatie. In de VS worden jaarlijks meer dan 70.000 amputaties uitgevoerd. Proeven in Cuba hebben aangetoond dat het EFG in Heberprot-P de genezing van voetzweren bij 70% van de patiënten versnelt.
Heberprot-P is ontwikkeld door een ander BioCubaFarma-instituut dan CimaVax-EGF; het Centrum voor Genetische Techniek en Biotechnologie (GIGB). Het kreeg een licentie in Cuba in 2006 en heeft sindsdien een licentie gekregen in meer dan een dozijn andere landen, voornamelijk in Zuid- en Centraal-Amerika. Volgens het GIGB zijn inmiddels 250.000 diabetici met dit middel behandeld.
Mercurio Biotec, een startup bedrijf verbonden met de Universiteit van Arizona, is nu op zoek om Heberprot-P naar de VS te brengen. In mei 2016 verleende het Ministerie van Financiën Mercurio Biotec een vergunning om Heberprot-P in de VS in te voeren voor klinische studiedoeleinden als therapeutische stof voor diabetische voetzweren, legt Medicc’s Assefi uit. Het bedrijf hoopt een aanvraag in te dienen voor het starten van Amerikaanse studies in fase III, vanwege de enorme hoeveelheid menselijke gegevens die elders al zijn verzameld.
Maar alvorens het voor FDA goedkeuring kan vragen om proeven te beginnen, moet Mercurio de rechten beveiligen voor de technologie van de Cubaanse overheid. Sinds de verkiezing van president Tromp is alle vooruitgang in deze papierwinkel tot stilstand gekomen. De Cubaanse overheid wacht af hoe de VS-Cubaanse betrekkingen evolueren, verklaart arts en voorzitter Marvin Slepian van Mercurio Biotec. Het probleem is dat als we beginnen aan een commerciële onderneming, en vervolgens de deur wordt dichtgeslagen, het een slechte zaak is voor iedereen. We zitten op dit moment aan de deur, maar we blijven allemaal nog steeds erg optimistisch dat we dit medicijn naar de VS kunnen brengen, voegt hij eraan toe.
Assefi hoopt dat de bevolking van de VS én Cuba op een dag zullen kunnen profiteren van betere betrekkingen en meer samenwerking. Mensen in beide landen willen samen werken om het hoofd te bieden aan de uitdagingen van opkomende bedreigingen van besmettelijke ziekten, klimaatverandering, veroudering en de daarmee gepaard gaande chronische ziekten die de babyboomgeneratie treffen, evenals natuurrampen en andere noodsituaties op het gebied van de gezondheid,” zegt Assefi. ChemistryWorld